La esquizofrenia resistente al tratamiento continúa siendo uno de los mayores desafíos para la psiquiatría moderna. Aunque la clozapina ha sido considerada durante décadas el fármaco más eficaz para estos casos, sus efectos adversos limitan su uso. En los últimos años, la olanzapina ha emergido como una posible alternativa más tolerable. Pero, ¿puede igualar su eficacia? Un reciente metaanálisis en red comparó la efectividad y la seguridad de los principales antipsicóticos utilizados en pacientes con resistencia. En esta nota, exploramos los hallazgos más relevantes sobre los dos agentes farmacológicos más estudiados en este trastorno mental crónico.

Lo que se sabía hasta ahora

Hasta la fecha, la evidencia científica coincide en que la clozapina constituye el tratamiento de referencia para los casos de esquizofrenia resistente, entendida como aquella que no responde adecuadamente a, al menos, dos antipsicóticos previos administrados en dosis y tiempos terapéuticos adecuados.

Desde su aprobación en los años ochenta, ha demostrado una capacidad superior para reducir los síntomas psicóticos en quienes no responden a otros fármacos. Sin embargo, su uso se asocia con una serie de efectos secundarios graves, como aumento de peso, sedación, estreñimiento, y el riesgo —aunque bajo— de agranulocitosis, una disminución peligrosa de glóbulos blancos.

La necesidad de buscar alternativas

Por esta razón, se han buscado alternativas dentro de los antipsicóticos de segunda generación. Entre ellos, la olanzapina ha mostrado resultados alentadores en el tratamiento de la esquizofrenia en general, pero la evidencia sobre su eficacia específica en casos resistentes seguía siendo contradictoria.

Algunos estudios sugerían que sus efectos eran comparables a los de la clozapina, mientras que otros indicaban una menor respuesta clínica. Ante dicho panorama, la necesidad de una comparación sistemática y rigurosa era evidente.

¿Cómo se llevó a cabo la investigación?

El estudio consistió en un metaanálisis en red, un tipo de análisis que permite comparar simultáneamente varios abordajes, incluso cuando no todos han sido contrastados directamente entre sí. Se incluyeron 60 ensayos clínicos aleatorizados, con un total de 6838 participantes diagnosticados con esquizofrenia resistente al tratamiento.

Los autores analizaron tanto fármacos de primera generación (como haloperidol o clorpromazina) como de segunda generación (como risperidona, quetiapina, ziprasidona, clozapina y olanzapina). Las variables principales incluyeron la reducción de los síntomas totales, los síntomas positivos y negativos, la tolerabilidad, y las tasas de abandono del tratamiento. La confianza en los resultados se valoró mediante el método CINeMA, una herramienta reconocida para evaluar la calidad de la evidencia en metaanálisis complejos.

Hallazgos clave de ambos fármacos

Los resultados principales mostraron que clozapina y olanzapina alcanzaron niveles de eficacia prácticamente equivalentes en la reducción de los síntomas generales de esquizofrenia resistente. Ambas superaron claramente a medicamentos como haloperidol, quetiapina y risperidona, con tamaños de efecto pequeños a moderados.

En el ranking general de eficacia, la clozapina se mantuvo ligeramente por encima, aunque la ventaja fue mínima. Lo anterior sugiere que, en términos de mejoría sintomática, la olanzapina podría ofrecer beneficios comparables a la primera en pacientes que no responden a los antipsicóticos habituales.

Síntomas positivos y negativos

Respecto a los síntomas positivos —como alucinaciones o delirios—, ambas mostraron superioridad frente a los antipsicóticos típicos. En los síntomas negativos, como la apatía o el retraimiento social, los resultados fueron más inciertos, sin diferencias significativas. Dicho hallazgo coincide con la dificultad histórica para encontrar tratamientos farmacológicos eficaces en este tipo de manifestaciones clínicas.

Tolerabilidad y efectos secundarios

En términos de tolerabilidad, la clozapina y la olanzapina mostraron un perfil similar. Ambas se asociaron con un mayor aumento de peso en comparación con el resto de los fármacos incluidos. Sin embargo, presentaron menor riesgo de síntomas extrapiramidales, por lo que requirieron menos medicación antiparkinsoniana que los antipsicóticos de primera generación.

Las diferencias más notorias se observaron en los efectos secundarios específicos: la clozapina produjo más sedación, mientras que la olanzapina se vinculó con un mayor aumento de prolactina, una hormona asociada a respuestas endocrinas como alteraciones menstruales o disfunción sexual. Ambos medicamentos, por tanto, presentan ventajas y desventajas que deben considerarse en función del perfil clínico de cada paciente.

Adherencia y abandono del tratamiento

Por otra parte, las tasas de discontinuación total de la intervención fueron similares entre ambos fármacos. No obstante, los pacientes tratados con clozapina mostraron menor abandono por ineficacia, lo que podría indicar una leve ventaja en la adherencia y continuidad terapéutica. Tal aspecto resulta especialmente relevante, dado que la falta de adherencia es uno de los principales obstáculos en el manejo de la esquizofrenia crónica.

Luces y sombras del estudio

A pesar de los hallazgos mencionados, los autores advierten varias limitaciones. En primer lugar, la heterogeneidad de los ensayos incluidos y la escasez de comparaciones directas entre los fármacos reducen la precisión de las conclusiones. Además, las definiciones de “resistencia al tratamiento” variaron entre los estudios, lo que dificulta la homogeneidad de la muestra.

Otro aspecto a considerar es que la confianza global de la evidencia fue de moderada a baja, según la herramienta CINeMA. Lo dicho significa que los resultados, aunque consistentes, podrían modificarse a medida que se publiquen nuevos estudios de mayor calidad metodológica. Finalmente, la duración media de los ensayos fue de apenas 12 semanas, lo que limita la comprensión de los efectos a largo plazo, especialmente en variables como la ganancia de peso o la función metabólica.

Hacia una práctica clínica personalizada

Los hallazgos de este metaanálisis refuerzan la idea de que la clozapina sigue siendo el fármaco de referencia para la esquizofrenia resistente al tratamiento. Sin embargo, también plantean que olanzapina podría considerarse una opción válida, especialmente en pacientes con resistencia moderada o en aquellos donde los riesgos hematológicos sean una preocupación.

En un futuro cercano, las investigaciones deberán responder nuevas preguntas: ¿podrían los antipsicóticos de segunda generación emplearse de manera más temprana en el curso del tratamiento para evitar la resistencia? ¿O es necesario repensar las combinaciones terapéuticas actuales para optimizar los resultados clínicos? La búsqueda de respuestas continúa, impulsando un abordaje cada vez más personalizado y humano de la esquizofrenia.

Referencia bibliográfica

• Dong, S., Schneider-Thoma, J., Bighelli, I., Siafis, S., Wang, D., Burschinski, A., Schestag, K., Samara, M. y Leucht, S. (2024). A network meta-analysis of efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in treatment-resistant schizophrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 274(6), 917–928. https://doi.org/10.1007/s00406-023-01654-2